恐懼是生物本能，不能調適恐懼反應才會生病

人的一生中一定免不了有遇到感受害怕（恐懼）的經驗：如恐懼地震、害怕打雷等等。雖然聽起來有點不可思議，但恐懼與害怕其實是生存所必須的本能之一，大腦懂得害怕，才能及早做出趨吉避凶的應對，來維護自身的生存。

然而，如果害怕過了頭，卻會影響到日常生活功能的運作，例如「創傷後壓力症候群」（PTSD，Post-traumatic stress disorder）的患者在經歷重大創傷事件後，會出現失眠、做惡夢、性格改變、麻木感、逃避會引發創傷回憶的情境和事物，遇到相似的狀況時時會心跳加快、血壓升高，甚至導致失憶、憂鬱症等。三年前花蓮的0206地震後，就有不少人因為失眠、憂鬰、甚至不斷有地震的幻覺等狀況而求醫。

對於造成PTSD的外在因素（重大創傷事件），過去研究成果已經大致掌握；但是學者對於在患者的大腦之中，究竟發生了哪些變化，仍然是處於一團迷霧之中。慈濟大學劉怡均校長的研究團隊，長期聚焦在瞭解造成PTSD的腦內分子機制。最近劉校長的研究團隊，發現了一個稱為PRDX6的基因與PTSD有關，終於撥開了迷霧看見其中奧秘，成果並已發表於著名的國際期刊《分子大腦》（Molecular Brain）。

精準實驗設計 以小鼠為模式了解人腦功能

劉校長的研究團隊以小鼠為模式進行研究。為何會應用小鼠模式呢？原來小鼠在的大腦構造、功能、及恐懼記憶上的表現跟人類是很類似的，所以運用小鼠進行實驗，能夠協助我們了解人腦中的類似狀況。

實驗時小鼠會進入事先安裝音箱、攝影及相關設備的實驗箱」中，這時候的小鼠會感到好奇，到處看、四處聞，所以靜止不動的時間是很少的。接著在實驗箱施加聲音及不悅行為，製造讓小鼠感到不舒服、害怕的經驗。這時小鼠停止移動的時間會增加、身體僵硬（freezing），進入警覺狀態。在經歷如此重複三次的恐懼制約訓練後，不舒服的經驗會形成大腦記憶的一部分。之後小鼠再進入相同的箱子裡時，小鼠大腦會連結過去對這個箱子的恐懼記憶，會使身體預先產生僵硬的狀態以應對，不敢到處亂跑，這時小鼠的靜止時間就會增加。

在實驗進行過程中，必須仔細排除可能影響實驗結果的因素，例如實驗箱必須完全清潔無氣味，若有殘留其他小鼠的氣味，都將使研究成果失真；又或者在移動小鼠進入實驗箱的過程中，動作過於粗魯使得小鼠一進入實驗箱時，便已產生不悅經驗，這也會影響實驗成果。確定排除干擾因素後，實驗團隊從以紅外線攝影機所記錄十分鐘內小鼠靜止的時間，就可以知道小鼠是否記得在這個箱子以及聲音與不悅的恐懼記憶相關聯。

過去的研究已經發現一個稱為ATF3的基因，與PTSD有關。當ATF3基因被剔除時，小鼠的恐懼記憶會升高，產生類似PTSD的症狀。因為ATF3是個轉錄因子(transcription factor)，具有調節基因表達的功能，劉校長的研究團隊就從受到ATF3調節的基因去找，嘗試瞭解ATF3是透過什麼基因來調節恐懼記憶的表達。

關鍵基因 解開恐懼謎題

在眾多受到ATF3調控的基因中，實驗團隊發現稱為PRDX6的基因是調節恐懼的關鍵角色。PRDX6具有磷脂酶(phospholipase)的功能，也就是說，它可以分解一些細胞膜上的磷脂質，也具有抗氧化的功能；另外，它還有其他的一些功能，是一種多功能的蛋白質類型。

為了瞭解PRDX6在小鼠中所扮演的角色，劉校長的研究團隊將這個基因從小鼠中剔除；結果少了PRDX6基因的小鼠，跟少了ATF3基因的小鼠一樣呈現恐懼記憶升高的情形。而當他們讓這個基因在基因剔除的小鼠中重新表現後，小鼠的恐懼程度就下降到正常小鼠的程度了。如此一來，便證明了PRDX6基因與調控恐懼記憶有關。後續的蛋白質體學研究也發現，在基因剔除小鼠中，與調控恐懼記憶相關的其他幾個MAP激酶途徑（MAP kinase pathway）的基因表現下降、而在重新表現PRDX6基因的基因剔除小鼠，這些基因的表現又回升了。實驗團隊透過不同的實驗設計，分析、對照、比對，終於釐清基因調節恐懼的關鍵角色是受到ATF3調節的PRDX6基因，解開了對於大腦關於應對恐懼的謎題。

找到PRDX6是劉校長實驗團隊成功的第一步，也是後續深度探索大腦應對恐懼研究的開端，由於PRDX6基因具有許多功能，劉校長的研究團隊未來會繼續探索究竟PRDX6的哪些功能與恐懼記憶的表現比較相關？另外，當我們對恐懼記憶的調控更瞭解後，是否能開發小分子藥物治療PTSD？因為當前臨床上對於PTSD的主要治療方式是提供鎮靜劑給患者使用，但此項治療方式未能對每個患者都產生有效治療；因此如果能開發出針對PRDX6的小分子藥物以治療PTSD，將是一種精準療法；對於協助這些患者重新回到社會、再度發揮人生的良能，將有正面積極的助益。

參考文獻：

Sarayut Phasuk, Tanita Pairojana, Pavithra Suresh, Chee-Hing Yang, Sittiruk Roytrakul, Shun-Ping Huang, Chien-Chang Chen, Narawut Pakaprot, Supin Chompoopong, Sutisa Nudmamud-Thanoi & Ingrid Y. Liu*. Enhanced contextual fear memory in peroxiredoxin 6 knockout mice is associated with hyperactivation of MAPK signaling pathway. Molecular Brain, IF 4.686. 2021 ( DOI: 10.1186/s13041-021-00754-1).

圖片/資料來源：慈濟大學

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